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來氟米特片
通 用 名: 來氟米特片
品牌商標: 妥抒®
産品規格: 10mg
包裝規格: 10片/盒、20片/盒、30片/盒
英文/拼音: Leflunomide Tablets
批准文號: 國藥准字H20050175 産品劑型: 片劑
産品特點: 成人類風濕性關節炎
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核准日期:2006年12月29日

修訂日期:2015年12月01日

【藥品名稱】

通用名称:來氟米特片

商品名稱:妥抒

英文名稱:Leflunomide Tablets

漢語拼音:Laifumite Pian


【成    份】本品主要成分爲來氟米特。

化學名稱:N-4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑- 4-羧酰胺。

化學結構式:


分子式:C12H9F3N2O2

分子量:270.2

【性    狀】本品爲白色薄膜包衣片,除去包衣後呈白色。

【适 应 症】成人類風濕性關節炎。

【規    格】10mg

【用法用量】

睡前口服,每日一次,每次20毫克(2)

使用本藥治療期間,可繼續使用非甾體類抗炎鎮痛藥或低劑量皮質類固醇藥物。

【不良反應】

主要表現爲:白細胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。

國外同類藥物進行III期臨床試驗時,1-3%的患者出現如下不良反應:

全身性:膿腫,囊腫,發燒,頸痛,不適和骨盆痛;

心血管:心絞痛,偏頭痛,心悸,心動過速,靜脈曲張,脈管炎和血管舒張;

消化系統:膽結石,結腸炎,便秘,食管炎,氣脹,黑便,咽炎,唾液腺肥大,牙龈炎,口腔炎和牙齒排列不整齊;

內分泌:糖尿病和甲狀腺功能亢進;

血液和淋巴系統:貧血(缺鐵性貧血)和紫癜;

代謝和營養:肌酸磷酸激酶活性升高,高血糖和高血脂;

肌肉骨骼系統:關節炎,骨壞死,骨痛,粘液囊炎和肌肉痙攣;

呼吸系統:肺部不適,氣喘,呼吸困難和鼻出血;

神經系統:焦慮,抑郁,口幹,失眠,神經痛,神經炎,睡眠紊亂,出汗和眩暈;

皮膚和附屬物:痤瘡,接觸性皮炎,真菌性皮炎,毛發變色,單純性疱疹,帶狀疱疹,斑丘疹,指甲異常,皮膚變色,皮膚異感,皮膚小結,皮下結和皮膚潰瘍;

泌尿生殖系統:蛋白尿,血尿,膀胱炎,排尿困難,前列腺炎和尿頻,月經不調,陰道念珠菌病;

感官:視力模糊,白內障,眼部不適,結膜炎,味覺倒錯。

【禁    忌】以下患者禁用:

1. 对來氟米特及其代谢产物过敏者;

2. 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。

【注意事項】

1. 严重免疫缺陷病人,骨髓发育不良者,乙型或丙型肝炎患者,严重或无法控制感染患者和活疫苗免疫时不宜使用本品。

2. 准备生育的男性应考虑停止治疗,同时服用消胆胺或活性炭。

3.如來氟米特使用过程中,出现罕见不良反应,如骨髓抑制,斯-约二氏综合症,毒性表皮坏死,停止服用來氟米特,同时服用消胆胺或活性炭,降低血浆中M1水平。

4. 來氟米特使用过程中,可出现一过性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,故服用初期,應每月檢測一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以內(<80U/L),繼續觀察;如ALT升高在正常值2倍~3倍(80120U/L),減半量服用,繼續觀察,若ALT繼續升高或仍然維持在80120U/L,應中斷治療;如ALT大于正常值3倍以上(>120U/L),應停藥,且進行消膽胺或活性炭治療。停藥後,ALT恢複正常,可繼續用藥,同時加強護肝治療及隨訪,多數病人不會出現ALT再次升高。

5.服用期間出現白細胞下降,如白細胞>3×109/L,繼續服用觀察;如白細胞在2×109/L3×109/L之間,減半觀察,繼續用藥期間,多數病人可恢複正常,若複查白細胞仍低于3×109/L,則中斷治療;如白細胞<2×109/L,中斷治療。

6. 如患者有血液异常病史或肾功能和肝功能不全患者,使用本品时应慎重,经常进行血液和临床检测。

7.如果劑量過大或出現毒性時,可給予消膽胺或活性炭加以消除。具體方法:口服消膽胺3/日,每次8克,連續服用11天,1M1血漿濃度降低約40%2天降低約49%65%11天降低約0.02ug/ml。或者通過胃管或口服給予活性炭(混懸液),每6小時50克,1M1血漿濃度降低約37%2天降低約48%

【孕妇及哺乳期妇女用药】來氟米特具有生殖毒性,能引起胚胎损伤。小鼠服用15毫克/公斤來氟米特,雄鼠精子畸形率明显升高,雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加,活胚率下降。因此,孕妇及哺乳期妇女禁用。有可能怀孕的孕龄妇女禁用。

【兒童用藥】對兒童應用本品的療效和安全性還沒有研究,故年齡小于18歲的患者,建議不使用本品。

【老年用藥】慎用。


【藥物相互作用】

1.消膽胺和活性炭  志願者和患者服用消膽胺或活性炭時,血液中M1水平顯著下降。

2.肝毒性藥物  來氟米特和肝毒性药物合用时,不良反应增强。如來氟米特治疗后,未进行药物消除就服用肝毒性药物,也会导致不良反应增强。30例联合使用來氟米特和氨甲喋呤患者中,有5例患者轉氨酶升高23倍,其中2例繼續聯合用藥,另外3例停用來氟米特;另5例轉氨酶升高大于3倍者,其中2例繼續聯合用藥,另外3例停用來氟米特,研究结束10例患者轉氨酶均恢複正常。所有患者均符合ACR肝活組織檢查標准。

3.非甾體類解熱鎮痛藥  體外試驗顯示:M1可使遊離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加1350%。但临床试验中,非甾体类解热镇痛药与來氟米特合并用药时,未出现不良反应增强现象。

4.甲苯磺丁脲  體外試驗顯示:M1可使遊離甲苯磺丁脲濃度升高13-50%,此臨床意義還不清楚。

5.利福平  多剂量利福平和单剂量來氟米特联合应用,血液中游离M1较单独使用來氟米特提高40%,隨著利福平的使用,M1浓度可能继续升高,因此來氟米特和利福平联合用药时,要慎重。

【藥物過量】

在小鼠和大鼠急性毒性试验中,口服來氟米特最小毒性剂量分别爲200-500毫克/公斤和100毫克/公斤。如臨床過程中出現藥物過量或毒性反應,建議使用消膽胺和活性炭加速藥物清除。

【藥理毒理】

藥理作用

來氟米特爲具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂,其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内、外试验表明,本品具有抗炎作用。來氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726(下稱M1)而産生。

毒理研究

遺傳毒性:

來氟米特Ames試驗、程序外DNA合成試驗、HGPRT(次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶)基因突变试验结果均爲阴性。另外,來氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠(在体)骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用,而來氟米特的次要代谢物4-三氟甲基苯胺(TFMA)在Ames試驗、HGPRT基因突變試驗和中國倉鼠細胞(體外)染色體畸變試驗中均出現該作用,但TFMA在小鼠微核試驗和中國倉鼠(在體)骨髓細胞遺傳學試驗中均未出現該作用。

生殖毒性:

來氟米特经口给药剂量高达4.0mg/kg,對雄性和雌性大鼠生育力無影響。

临床上孕妇服用來氟米特时可引起胎儿损害。怀孕大鼠在器官形成期经口给予來氟米特15mg/kg(按AUC計算,大鼠M1的全身暴露量約爲人暴露量的1/10)出现致畸作用,主要表现爲无眼或微眼、梗阻性脑积水。在此暴露量下,來氟米特还引起孕鼠体重下降、胎鼠死亡增加及体重下降。怀孕家兔在器官形成期给予來氟米特10mg/kg(按AUC計算,大鼠M1的全身暴露量约等于人的最大暴露量),导致胸骨融合和发育不良。大鼠和家兔在來氟米特1mg/kg劑量下未出現致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末给予來氟米特1.25mg/kg(按AUC計算,大鼠M1的暴露量約等于人最大暴露量的1/100),仔鼠的生存率出現明顯(大于90%)的降低。

致癌性:

    在大鼠连续2年口服來氟米特达最大耐受剂量6mg/kg(按AUC計算,約爲人M1最大全身暴露量的1/40)的試驗中,未出現致癌作用。但是,在連續2年經口給予最大劑量15mg/kg(按AUC計算,約爲人M1全身暴露量的的1.7倍)的研究中,雄性小鼠出現淋巴瘤發生率增加,雌性小鼠在1.5mg/kg劑量下(起始劑量,按AUC計算,約爲人M1全身暴露量的1/10)出現劑量相關性的支氣管肺泡腺瘤和支氣管肺泡癌發生率增加。以上小鼠研究結果的臨床意義尚不清楚。

【藥代動力學】以下資料根據文獻報道:

      动物实验显示:大鼠与比格犬单次口服來氟米特后,测其活性代谢产物A771726(M1)的血液濃度-時間曲線均符合二房室模型;t1/212.00h-14.70h Tmax1.93h-5.3h。小鼠口服來氟米特后,很快吸收并转化爲活性代谢产物A771726(M1),分布于全身各组织中,其中血含量最高,其余依次爲肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。來氟米特在大鼠体内转化爲代谢产物A771726(M1)主要由糞便排出,少量由尿液、膽汁排出。

另据文献报道:來氟米特吸收进入人体后,迅速成爲活性代谢产物A771726(M1)来发挥藥理作用,偶尔能够在血浆中检测到低水平的來氟米特,因而來氟米特药代动力学研究是通过检测M1濃度變化來完成。

吸收:口服來氟米特后,6-12小時之间M1達到峰值。M1半衰期较长,临床中若起始剂量爲100毫克,連續3天,有助于M1快速達到穩態濃度,否則M1需要2个月才能达到稳态。不同來氟米特起始/維持劑量試驗表明,血漿中M1水平呈剂量相关性。來氟米特片生物利用度爲80%,高脂飲食對M1血漿濃度沒有顯著影響。

      分布:M1主要分布于肝、腎和皮膚組織,而腦組織中分布較少。健康志願者M1分布容積較低(0.13/毫克),超過99.3%M1與白蛋白結合,蛋白結合量與治療濃度呈線性相關。類風濕性關節炎患者遊離M1數量增加,慢性腎衰患者遊離M1增加近1倍,其機制尚不清楚。

      代谢:來氟米特进入血液后,迅速代谢成爲M1,原型药物很难检测得到。此外,來氟米特还有许多次要代谢产物,但仅有三氟甲基苯胺(TFMA)以低水平出现在某些患者血液中并可被定量。來氟米特代谢的确切脏器尚不清楚,体内外试验表明,胃肠壁和肝脏可能在这一过程中发挥作用。尚未发现來氟米特的特异性代谢酶,仅确定代谢过程在肝细胞质和微粒体中发生。

      消除:活性代谢物M1進一步代謝後經腎髒排泄,M1也可直接通过胆汁排泄。单剂量注射放射性标记的來氟米特后,连续观察28天,近43%的總放射活性通過尿液清除,48%的總放射活性通過糞便清除。進一步分析表明,尿液中主要是葡萄糖苷酸和M1的苯胺羰酸衍生物,糞便中主要是M1;最初96小時内肾脏是主要清除途径,然后粪便成爲主要清除途径。静脉注射M1,清除速率估計在31毫升/小時。口服活性炭或消胆胺可促进药物消除,使M1半衰期由大于1周,降爲不足1天,這表明腸肝循環是M1半衰期較長的主要因素。血液透析和連續活動性腹膜透析試驗表明,M1不能被透析。

【貯    藏】遮光,密封,于陰涼處保存。

【包    裝】包裝材料:鋁箔、PVC、複合袋

包裝規格:10/盒、20/盒、30/盒、40/盒、60/盒。

【有 效 期】暂定24個月。

【執行標准】《中國藥典》2015年版二部

【批准文號】國藥准字H20050175


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